Trong một tương lai không xa vào thế kỷ 22, thế giới nổ ra một cuộc chiến tranh hạt nhân với lượng vũ khí hạt nhân đủ sức phá hủy 10 lần Trái Đất này. Nhân loại bỗng chốc bị tiêu diệt và nền văn minh lâu đời gần như lụi tàn. Trái Đất chỉ còn lại đất đá như thời sơ khai cách đây hàng triệu năm. Dân tộc của nhân vật chính giờ chỉ còn vài chục người hiện đang trú ngụ tại làng Arroyo.[4] Thời gian dần trôi qua cho đến năm 2241, Arroyo nguyên thủy phải chịu nạn hạn hán tồi tệ nhất trong lịch sử. Đối mặt với thảm họa này, đã đến lúc họ phải tìm cho mình nguồn lương thực mới, tìm đồng minh và khám phá "thế giới sau chiến tranh hạt nhân". Họ đã chứng kiến những cảnh ượng khủng khiếp và mong muốn xây dựng lại một thế giới hòa bình. Người Cứu Thế (Chosen One) tức nhân vật được thần linh và mọi người lựa chọn sẽ là người đảm nhận trách nhiệm vĩ đại này. Người Cứu Thế phải tìm cho được vùng Vault 13 và G.E.C.K – Garden of Eden Creation Kit – vật thần bí sẽ giúp Người Cứu Thế xây dựng nên một thế giới hòa bình theo ước muốn của mọi người.[3]